本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程.去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准.相比之下,甲磺酸帕罗西汀胶囊通过设置安慰剂导入期、更保守的样本量估计和预先规定对2项Ⅲ期试验的主要疗效指标进行荟萃分析等措施有效降低了药物研发失败的风险,不仅展示了对潮热频率和潮热程度的疗效,也通过多个Ⅱ期试验探索到耐受性最佳的剂量,最终获得了美国食品药品监督管理局的批准.非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战,包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱,以及剂量探索试验需要较大样本量等.以上案例分析为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴.

1例32岁女性患者因抑郁症长期口服帕罗西汀40 mg/d。因行为不能自控，患者一次性服用帕罗西汀约1 000 mg。服药约24 h后，患者出现咳嗽、咳痰，继之出现呼吸困难，2 d后出现神志不清。氧分压38 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分压43 mmHg，胸部CT示双肺磨玻璃影，呈间质性肺水肿。诊断为急性肺损伤，呼吸衰竭。给予气管插管及呼吸机辅助呼吸，甲泼尼龙160 mg/d持续静脉泵入，同时给予抗感染、补液、纠正酸碱失衡等对症治疗。呼吸状况逐渐改善，氧分压逐渐恢复正常；5 d后停用呼吸机，拔除气管导管。

5-羟色胺综合征（serotonin syndrome，SS）是一种少见的、由于药物及其相互作用产生的中枢和外周神经系统5-HT过多所致的药物副反应综合征，多见于使用5-HT能药物，或单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors）联用5-HT能药物后出现。因该综合征进展快，重症可致死亡，现报道2例帕罗西汀联用安非他酮后导致SS患者的诊疗经过，以提醒临床医生在联用此类药物时应注意识别早期症状，避免发生严重后果。

1例44岁男性患者因癫痫长期给予丙戊酸钠片0.2 g口服、2次/d联合卡马西平0.1 g口服、2次/d；因十二指肠球部溃疡长期口服雷贝拉唑钠肠溶片10 mg、1次/d。因疗效不佳抗癫痫药调整为丙戊酸钠缓释片0.5 g口服、2次/d联合左乙拉西坦0.25 g口服、2次/d，同时因抑郁状态给予帕罗西汀20 mg口服、1次/d。用药约3个月后，患者反复出现肢体抽搐，实验室检查示血钠128 mmol/L。给予口服及静脉补钠治疗16 d，但血钠水平始终低于130 mmol/L，考虑患者的低钠血症可能为药物引起。停用帕罗西汀，2 d后患者血钠140 mmol/L。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是治疗孕期抑郁症的常用药物，目前没有一种SSRI被明确推荐用于孕期抑郁症的治疗。妊娠期使用SSRI可能存在流产及死产的风险，但可能存在其他混杂因素的影响；相较于其他SSRI，帕罗西汀及氟西汀致畸的风险较大，舍曲林和西酞普兰安全性较高；孕晚期使用SSRI，新生儿可能出现停药症状以及新生儿持续性肺动脉高压（PPHN），其中舍曲林引起PPHN的风险较低；SSRI对婴幼儿的远期影响目前还存在争议。孕期抑郁症用药方案的制定需要权衡利弊，不应因药物风险而停用，相较于继续用药，停药带来的风险可能更大。

目的:比较帕罗西汀单独与联合加巴喷丁治疗躯体形式障碍(SFD)的有效性和安全性。方法:前瞻性选取2018年7月至2020年12月在济宁市第一人民医院心理门诊就诊的108例SFD成人患者，所有患者按照随机数字表法分为对照组(52例)和观察组(56例)。对照组仅接受帕罗西汀治疗，观察组接受帕罗西汀联合加巴喷丁治疗，共12周。在治疗前、治疗结束时和治疗后3个月随访时采用症状自查量表(SCL-90)、汉密顿焦虑量表(HAMA)、汉密顿抑郁量表(HAMD)、健康状况调查问卷简表(SF-36)评估两组SFD患者的焦虑抑郁情绪和生活质量；采用副反应量表(TESS)记录治疗期间的不良事件。在治疗结束时和治疗后3个月随访时采用整体印象改变量表(GIC)评价治疗效果。结果:对照组和观察组治疗结束时GIC评分分别为3(2－4)分和2(1.25－3)分( Z＝2.081， P＝0.037)，治疗有效率(GIC评分≤3分)分别为65.4%(34/52)和83.9%(47/56)，差异有统计学意义(χ 2＝4.945， P＝0.026)。与治疗前相比较，两组治疗结束时及治疗后3个月随访时的SCL-90、HAMA和HAMD评分均显著降低(均 P<0.05)，且观察组SCL-90躯体化、焦虑因子评分低于对照组(均 P<0.05)，观察组治疗结束时HAMA躯体性焦虑评分低于对照组( P<0.05)。与治疗前比较，两组治疗结束时及治疗后3个月随访时SF-36躯体健康和精神健康评分均显著增加(均 P<0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(均 P>0.05)。两组不良事件的总发生率差异无统计学意义( P＝0.085)，但观察组眩晕的发生率显著高于对照组(χ 2＝4.405， P＝0.036)。 结论:帕罗西汀联合加巴喷丁可进一步增加帕罗西汀治疗的有效率，改善SFD患者的焦虑情绪，但对生活质量无明显影响，且有导致眩晕、嗜睡等不良反应增加的潜在风险。

1例61岁女性抑郁障碍患者医嘱给予盐酸帕罗西汀20 mg每早口服1次，患者误按3次/d服用。服药第6天，患者突然倒地，意识不清，四肢抽搐，呈癫痫样发作。脑电图检查示中度异常。患者既往无癫痫病史及家族史，癫痫发作的原因考虑与超频次服用盐酸帕罗西汀有关。按医嘱正确服药并加用丙戊酸镁缓释片0.25 g、2次/d治疗后，患者未再出现癫痫发作，脑电图恢复正常。

目的:探讨放松训练在强迫症患者治疗中的效果。方法:选择2017年1月至2018年6月上海交通大学医学院附属精神卫生中心四病区接诊的强迫症患者90例，按照随机数字表法分为对照组和干预组各45例，对照组给予药物治疗，干预组在对照组的基础上使用放松训练，比较2组治疗前后的强迫症得分、生命质量、抑郁、焦虑情况。结果:对照组治疗后的强迫思维、强迫行为得分分别为（14.02 ± 3.12）、（15.01 ± 2.45）分；干预组分别为（11.91 ± 3.01）、（12.23 ± 2.34）分，2组比较差异有统计学意义（ t值为3.265、5.504， P<0.01）。治疗后对照组的生命质量得分为（283.64 ± 51.28）分，干预组为（305.67 ± 49.28）分，2组比较差异有统计学意义（ t值为-2.078， P<0.05）。治疗后对照组抑郁量表、焦虑量表得分分别为（12.35 ± 2.89）、（15.35 ± 4.03）分；干预组分别为（8.05 ± 1.72）、（10.35 ± 3.65）分，2组比较差异有统计学意义（ t值为8.577、6.169， P<0.01）。 结论:利用放松训练结合常规药物治疗强迫症患者，可以改善强迫症状，提升生命质量，缓解负面情绪。

目的:基于16S rDNA高通量测序结果观察抑郁症患者抗抑郁药治疗前后肠道菌群变化。方法:选择2020年1月至12月在山西医科大学第一医院就诊的94例重度抑郁症患者作为研究对象，所有患者均采用盐酸帕罗西汀治疗12周。治疗前后收集患者粪便标本，根据治疗效果将患者分为有效组和无效组，采用16S rDNA高通量测序检测患者治疗前后的菌群变化。结果:有效组和无效组年龄、性别差异有统计学意义(均 P<0.05)。有效组和无效组患者基线、治疗后Chao1、PD、Shannon指数等α多样性指标比较差异无统计学意义(均 P>0.05)。β多样性分析显示基线检查时有效组和无效组存在图形差异，但在调整年龄、性别后，差异未显示出统计学意义(Adonis， P＝0.078)。与无效组相比较，有效组在基线检查时存在粪杆菌属富集。β-多样性分析显示基线检查至治疗后，有效组( P＝0.142)和无效组患者( P＝0.127)微生物群变化没有明确的模式。有效组治疗后患者罗斯氏菌属丰度显著增加( P＝0.013，Cohen′s d＝1.90)，珀氏解黄酮菌丰度显著减少( P＝0.01，Cohen′s＝5.84)。无效组治疗前后样本没有通过DESeq2鉴定出差异丰富性的属，无效组患者排名靠前的属(前12%)相对于排名靠后的属(后12%)对数比率显著增加( P＝0.027，Cohen′s＝1.1)。 结论:基线粪便微生物状态可能对抑郁症治疗结果具有影响，改善肠道菌群状态可能有助于抑郁症缓解。

目的:探讨龟鹿二仙胶(Guilu Erxian Jiao，GEJ)对创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴负反馈功能影响及其可能机制。方法:采用单一延长应激(single prolonged stress，SPS)的方法制备PTSD大鼠模型。96只SD大鼠按照随机数字表分为正常组(Control)、模型组(SPS)、龟鹿二仙胶组(GEJ)和帕罗西汀组(paroxetine，PRX)，每组24只。除正常组外，其余大鼠均进行造模。造模后第8天开始，龟鹿二仙胶组(3.6 g/kg)和帕罗西汀组(10 mg/ kg)大鼠分别灌胃给药，连续21 d；正常组和模型组大鼠则给予等量纯水灌胃，1次/d。连续灌胃21 d后，每组随机选取12只大鼠用于地塞米松抑制实验(dexamethasone suppression test，DST)，6只大鼠用于RT-PCR实验，6只大鼠用于免疫组化实验。采用Elisa法检测血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)含量，RT-PCR和免疫组化法检测海马和杏仁核中糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)、盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)、促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体(corticotropin releasing factor 1 receptor，CRF1R)和促肾上腺皮质激素释放因子Ⅱ型受体(corticotropin releasing factor 2 receptor，CRF2R)的表达。结果:(1)在DST中，模型组血浆ACTH含量较正常组明显下降[(145.89±19.41)μg/L，(203.59±35.78)μg/L， t＝3.16， P<0.01]；帕罗西汀组和龟鹿二仙胶组较模型组则显著升高[(218.47±37.55)μg/L， t＝3.98， P<0.01；(205.33±66.54)μg/L， t＝3.26， P<0.01]。(2)在RT-PCR实验中，模型组海马GR mRNA、MR mRNA表达较正常组明显升高[(1.29±0.02)，(1.00±0.06); t＝6.88， P<0.01; (1.38±0.02)，(1.00±0.05)， t＝7.97， P<0.01]；龟鹿二仙胶组较模型组则显著下降[(0.96±0.07)， t＝7.87， P<0.01; (0.86±0.13)， t＝11.03， P<0.01]。(3)免疫组化实验结果显示，模型组海马GR、MR阳性细胞表达较正常组明显升高[(84.33±12.82)，(69.33±8.19)， t＝2.50， P<0.05; (77.33±6.65)，(56.33±11.79)， t＝2.25， P<0.05]；龟鹿二仙胶组较模型组则显著下降[(68.33±4.55)， t＝2.67， P<0.05; (59.50±4.18 )， t＝2.25， P<0.05]。杏仁核中，模型组GR、MR和CRF1R阳性细胞表达较正常组均明显下降[(62.67±6.89)，(77.17±10.70)， t＝3.10， P<0.05; (60.50±11.66)，(91.83±15.63)， t＝3.43， P<0.05；(54.50±19.96)，(88.17±22.43)， t＝2.31， P<0.05]，龟鹿二仙胶组较模型组则显著上升[(74.33±5.85)， t＝2.11， P<0.05; (83.67±12.55 )， t＝2.53， P<0.05; (88.67±16.28)， t＝2.35， P<0.05]。 结论:龟鹿二仙胶能抑制SPS引起的HPA轴负反馈功能增强，其作用机制可能和龟鹿二仙胶调节海马和杏仁核中GR、MR和CRF1R的表达有关。