目的 探讨污染控制策略在无菌药品参数放行中的应用.方法 通过对国内外参数放行相关法规和实践的总结分析,以及对污染控制策略实施要点的整理归纳,总结污染控制策略在参数放行中的应用方法.结果 通过对污染控制策略的充分应用,建立了全面的无菌药品参数放行的微生物污染控制体系,确保生产过程微生物污染控制有效.结论 运用污染控制策略搭建参数放行的微生物污染防控体系,管控过程要素,能够确保产品质量,最终实现参数放行.

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品的质量特性不同,从而影响药物的安全性和有效性.体外释放试验(IVRT)可用于表征一个产品批次的稳态药物释放速率,表征某些工艺、配方和/或生产的变更对药品的影响,在某些情况下,可用于论证产品批量放大或上市后变更的等效性.尽管IVRT不能模拟体内性能情况,但其仍是一项关键质量属性,应订入产品放行和货架期质量标准.本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对皮肤外用制剂的IVRT研究技术要求概况进行综述,以期为业内人士提供参考.

化学药品注射剂是临床上应用较广的一类无菌药品,鉴于其较高的安全性风险,确保注射剂的无菌性尤为关键.结合中国、美国和欧盟对注射剂的无菌保障监管及药品生产质量管理规范(GMP)指南的现行要求,进一步探讨化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺控制.目前,我国化学药品注射剂的灭菌或无菌工艺选择要求与欧美国家基本一致,美国和欧盟对于湿热灭菌注射药品已实施参数放行.通过阐述注射剂灭菌或无菌工艺的评估及研究,为制药企业化学药品注射剂无菌保障控制策略及无菌风险管控的不断完善提供参考,以更好地提高注射剂的无菌保障.

以美国药典(USP)收载的1112章节“水分活度测定在非无菌制剂中的应用”为参考,从水分活度的概念,测定原理与方法、与微生物的关系以及在药品质量控制中的应用、意义、问题和不足等角度,介绍和分析水分活度测定在非无菌制剂中的应用.USP率先将水分活度应用于制药领域微生物控制,代表了非无菌制剂的微生物控制由微生物限度测试逐渐向微生物风险评估下的参数放行转变的发展趋势,其理念更为科学合理,控制方法更为简便灵活.对水分活度的理解和认识有助于推动《中华人民共和国药典》2020年版相关内容的增订与推广.

根据宿主细胞蛋白(HCPs)的来源、影响因素等背景,综合近年来国内外在HCPs检测方面所取得的进展,重点介绍新型质谱技术在HCPs检测中的应用.HCPs的分析方法有免疫分析法(例如Western Blot 和ELISA)或其他方法(例如电泳和质谱),目前最常用的检测方法是ELISA法,但ELISA法存在很多问题与不足.新型检测技术,如邻位连接分析法(PLA)、生物传感器技术等也被用于HCPs检测,但这些方法难以推广使用.HCPs是产品质量控制的关键属性之一,其细胞丰度检测是药物放行并进行临床研究的重要参数.本文详细比较说明了各种HCPs检测方法的优缺点,基于质谱的蛋白质组学技术对HCPs进行定性与定量分析,目前已取得了较好的结果,弥补了ELISA方法的不足.

目的 考察片剂药品储存于不同水分活度(aw)环境时,aw迁移规律与载荷微生物生长状况,为制订符合国情的"非无菌制剂水分活度测定的应用指导原则"奠定理论基础.方法 将自然污染后的妇康片分别置aw为0.328,0.529,0.753,0.902,0.973的密闭环境中,研究药品aw的水分迁移规律和载荷微生物数量的变化规律.结果 药品储存于5种不同aw环境,表现出药物的aw在第1周急剧增加,随后缓慢增加,并逐渐与环境aw趋于一致的变化规律;药品置低aw环境时,需氧菌总数(TAMC)及霉菌和酵母菌总数(TYMC)随着时间的延长有降低趋势,置高aw环境时,TAMC和TYMC随着时间的延长呈现平稳趋势.结论 本身aw较低的片剂可考虑根据历史检测数据和有效证明文件进行微生物指标的参数放行,或采用aw取代微生物指标的检测,实现从终端控制到源头和过程控制的目标.

药品生产过程分析技术(PAT)是实现“质量源于设计”理念的有效工具,因此,被越来越多的制药企业关注和使用.但该技术在我国尚处在起步阶段,本文介绍了目前欧美制药领域与PAT相关的标准和指导原则,以帮助国内企业更好地理解和应用该技术,同时为药品监管部门制订相应的政策法规提供依据.

基于药品质量源于设计(QbD)的理念,建立天舒片素片崩解时间的实时放行检验(RTRT)模型,提高生产过程质量可控性.首先收集49批次制剂生产过程原料和中间体,分别进行物性参数综合表征.以原料和中间体72个物性参数为输入,以素片崩解时间(DT)为输出,建立偏最小二乘(PLS)预测模型.结合变量投影重要性(VIP)指数进行变量筛选,确定原料细粉水分(％HR),湿颗粒振实密度(Dc),干燥颗粒吸湿性(％H),整粒颗粒水分(％HR)和总混颗粒卡尔指数(IC)为潜在关键物料属性(pCMAs).通过考察PCMAs的交互作用对崩解时间预测性能的影响,最终确定湿颗粒Dc和干燥颗粒％H为关键物料属性(CMAs).基于CMAs和其交互作用建立了素片崩解时间RTRT模型:DT=34.09+2×Dc+3.59×％ H-5.29×％H×Dc(R2 =0.901 7,R2adj=0.893 3),验证集平均相对预测误差为3.69％.在RTRT模型基础上开发了素片崩解时间的设计空间,并确定了CMAs控制范围分别为0.55 g·cm-3＜Dc＜0.63 g·cm-3,4.77＜％H＜7.59.该文建立的素片崩解时间RTRT模型体现了对工艺系统质量传递规律的理解,为天舒片关键工序智能质量控制策略的实施奠定了基础.

目的 评价基于呼吸信号检测原理的VersaTrek(R)快速微生物检测系统作为药典替代方法用于细胞制品无菌检查的可行性.方法 以CAR-T细胞为应用对象,参考中国药典2015年版通则9201和其他国外指导原则,研究快速方法在专属性、检测限、重复性和耐用性方面是否可替代药典方法.结果 各参数的验证结果表明快速方法不劣于药典方法.结论 在经验证的前提下,VersaTrek(R)系统可作为药典无菌检查的替代方法用于特定细胞产品的快速放行.

目的 研究脉动真空压力蒸汽灭菌过程中不可冷凝气体(NCGs)对手术器械灭菌带来的风险,为提高灭菌质量,降低感染提供策略依据.方法 在灭菌过程中,灭菌器吸入不同比例的空气,分别为0％、0.14％、0.70％、1.40％四个实验组,通过温度压力检测仪,测试管腔手术器械内和标准测试包的温度变化.同时,记录每次实验中的物理、化学和生物监测的结果.结果 引入0.14％的NCGs,平均最低温度(AMT)下降为124.26℃,温度探头在器械管腔中的维持时间下降.引入0.70％NCGs,AMT为103.42℃,器械管腔内温度探头开始达不到设定的灭菌温度,6类过程验证装置(PCD)在三次实验中均不合格,标准测试包中的生物指示剂(BI)开始出现阳性.引入1.40％NCGs,AMT为86.21℃,BI阳性率增加,6类PCD和管腔PCD的结果均不合格.所有测试中,5类指示卡和5类PCD均合格.结论 少量的NCGs(0.14％)就有可能导致灭菌失败,管腔型器械失败风险较高.传统的监测方案难以暴露问题,存在局限性.5类指示物对NCGs的监测能力低于BI,作为植入物提前放行的依据,造成风险加大.温度压力检测仪和6类PCD可以较早记录或者发现NCGs造成的影响.