目的:评价三七总皂苷(PNS)不同口服制剂对急性血瘀模型大鼠的药效差异,并与市售血栓通胶囊(XST)、三七通舒胶囊(SQTS)进行对比.方法:在前期研究基础上,分别制备PNS磷脂复合物肠溶胶囊(PNS-PC)、PNS pH依赖型固体分散体(PNS-SD)、PNS自乳化肠溶胶囊(PNS-SDEDDS)、PNS生物黏附微球肠溶胶囊(PNS-BMS)、N-乙酰-L半胱氨酸修饰的PNS生物黏附微球肠溶胶囊(PNS-NAC-BMS)5种不同PNS 口服制剂.将80只 SD 大鼠随机分为对照(Control)组、模型(AD)组、XST+AD 组、SQTS+AD 组、PNS+AD 组、PNS-PC+AD 组、PNS-SD+AD组、PNS-SDEDDS+AD组、PNS-BMS+AD组、PNS-NAC-BMS+AD组,每组8只.给药组大鼠按照体质量及载药量给予相应剂量的药物灌胃,Control组、AD组大鼠给予空白胶囊灌胃.给药7 d后,采用注射盐酸肾上腺素加冰浴建立大鼠急性血瘀模型.次日,拍摄大鼠舌质及舌下脉络,评价舌象评分;尾静脉采血,记录尾静脉凝血时间;腹主动脉采血,检测血液流变学指标(包括不同切变率下的全血黏度、卡森黏度、血浆黏度)、凝血四项指标[包括活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)]及血浆内皮素(ET)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、6-酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)含量.结果:①与Control组相比,AD组大鼠舌质发白、舌下血管紫黑,舌象评分显著升高(P＜0.001),尾静脉凝血时间缩短(P＜0.001),不同切变率下全血黏度、卡森黏度、血浆黏度均升高(P＜0.001),APTT、PT、TT 均缩短(P＜0.001),FIB、ET 水平升高(P＜0.001),eNOS、6-keto-PGF1α 水平均降低(P＜0.001).②与AD组相比,各给药组舌象评分均显著降低(P＜0.001,P＜0.01);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组舌象评分亦显著降低(P＜0.05).③与 AD组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组、PNS+AD 组、XST+AD 组、SQTS+AD组的尾静脉凝血时间均明显延长(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD组、PNS-SDEDDS+AD组、PNS-BMS+AD组、PNS-NAC-BMS+AD组大鼠尾静脉凝血时间亦明显延长(P＜0.05).④与AD组相比,5种PNS自制口服制剂组大鼠的全血黏度、卡森黏度、血浆黏度水平均显著降低(P＜0.001,P＜0.01),XST+AD组、SQTS+AD组、PNS+AD组大鼠的全血黏度,XST+AD组的卡森黏度及PNS+AD组的血浆黏度水平亦降低(P＜0.01,P＜0.05);与XST+AD组、SQTS+AD组相比,PNS-PC+AD组大鼠的全血黏度水平亦降低(P＜0.05);与SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的卡森黏度水平降低(P＜0.05).⑤与 AD组相比,各给药组大鼠的APTT、TT均明显延长(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05),FIB水平均显著降低(P＜0.01),PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的 PT 亦显著延长(P＜0.001,P＜0.01);与 XST+AD 组、SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组 PT、TT 明显延长(P＜0.05),FIB水平显著降低(P＜0.01).⑥与AD组相比,各给药组大鼠的ET水平显著降低(P＜0.001,P＜0.05),eNOS、6-keto-PGF1α 水平显著升高(P＜0.001,P＜0.01,P＜0.05);与 XST+AD 组、SQTS+AD 组相比,PNS-PC+AD组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的 ET 水平显著降低(P＜0.01),eNOS 水平显著升高(P＜0.05),PNS-PC+AD 组、PNS-SD+AD 组、PNS-SDEDDS+AD 组、PNS-BMS+AD 组、PNS-NAC-BMS+AD 组的6-keto-PGF1α水平显著升高(P＜0.01).结论:5种不同的PNS 口服制剂与原料药及市售XST、SQTS均能有效改善急性血瘀模型大鼠的瘀血状态,但PNS-PC、PNS-SDEDDS、PNS-BMS、PNS-NAC-BMS对血瘀大鼠各项血瘀相关指标的改善优于2种市售阳性药和原料药,具有较好的应用前景.

目的 建立门冬氨酸鸟氨酸原料药的生物安全性检验标准方法.方法 根据2020年版《中国药典》中通则方法进行异常毒性、降压物质、升压物质的生物安全性检验标准研究,设定检查限值,对3批门冬氨酸鸟氨酸原料药进行相关项目的检查验证.结果 3批门冬氨酸鸟氨酸原料药样品的半数致死量可信限下限的1/4分别为754.7、752.0、747.7 mg·kg-1,按25 mL·kg-来设置,门冬氨酸鸟氨酸的试验浓度限值为30 mg·mL-1;3批原料药给药333、267 mg·kg-1时,均未超过0.1μg·kg-1磷酸组胺对照品所致降压水平的1/2,符合结果判定规定的反应值范围,建议设定上限267 mg·kg-1为门冬氨酸鸟氨酸降压物质检查的限值;67 mg·kg-1给药剂量所致的反应值均小于0.45 IU·kg-1对照品,约为1/2,建议将临床用药剂量的1/5即67 mg·kg-1作为升压物质检查的上限值.3批原料药生物安全性检查的结果均符合规定.结论 所用方法可用于门冬氨酸鸟氨酸原料药异常毒性、降压物质和升压物质的检查.

随着中药配方颗粒"后试点时代"的到来,当前在其生产、监管、应用实践中,仍面临着一系列的政策、技术、产业问题.该文通过系统梳理中药配方颗粒的发展历程和相关政策沿革;并从质量标准、医保支付、市场格局等方面归纳了其产业现状;基于中药配方颗粒与传统饮片对比分析与定位探讨.认为当前该领域还存在以下现实问题:①尚未形成合理的竞争演化机制,产品"提质增效"困难;②国家标准数量有限,地方标准各自为战;③生产工艺相对受限;④固定当量与原料波动的矛盾;⑤市场定位待明确,用药场景局限.进而,基于塑造良性中药产业生态和促进中医临床合理用药视角,提出了相关建议:①引导中药配方颗粒形成按产品竞争格局;②推动建立中药配方颗粒全过程监管体系;③系统研究配方颗粒当量与摄入量关系;④突破应用场景,合理拓展配方颗粒应用形式.

目的 采用激光散射法测定妥布霉素地塞米松滴眼液及其原料药地塞米松的粒度及粒度分布.方法 采用马尔文Mastersizer 3000激光粒度仪,Hydro EV型湿法进样器,以地塞米松饱和溶液为分散介质(折射率1.33),样品折射率1.59,吸收率0.001,背景测量时间10 s,样品测量时间10 s,遮光度5％～10％,泵转速2 ×103 r·min-1,滴眼液直接加样平衡2 min后测定;地塞米松以0.01％吐温20分散后加样,20％强度超声5 min后再以2％强度超声5 min测定.结果 滴眼液及地塞米松的粒度分布测定值d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)的RSD均小于5％,并与显微测定结果相符.结论 所用激光散射法操作简便、重复性好,适用于测定妥布霉素地塞米松滴眼液及地塞米松原料药的粒度及粒度分布.

目的 设计合成系列以伊布替尼类似物为布鲁顿酪氨酸激酶(bruton's tyrosine kinase,BTK)激酶配体的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)降解剂,并初步评价其体外活性.方法 以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料,通过取代、还原胺化、脱保护和水解等反应合成一系列新型PROTAC;通过MTS法和蛋白免疫印迹法(Western-blot)分别测定目标化合物对OCI-LY10 细胞的增殖抑制能力和BTK降解活性;通过分子对接考察分子配体与BTK蛋白的结合模式.结果 共合成了14 个BTK PROTAC降解剂,大部分化合物都具有一定的体外活性,其中化合物 15a表现出了较好的细胞增殖抑制活性(IC50=7.15 nmol·L-1)和BTK降解活性(DC50<10 nmol·L-1).结论 合成了结构新颖、活性较好的BTK PROTAC降解剂,对其构效关系进行了初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考.

目的 设计并合成具有抗突变型表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)驱动的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)活性的结构新颖的先导化合物.方法 一系列异羟肟酸类衍生物由起始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经 7 步化学反应合成而得,采用MTT法测定目标化合物在体外对野生型 EGFR(H460 和 A549)和突变型 EGFR(PC9、HCC827 和H1975)细胞系的抗增殖活性.结果 10 个异羟肟酸类目标化合物结构由NMR和MS谱鉴定确证.活性研究表明,以直链烷基取代的异羟肟酸衍生物(A1、A2 和A4-A6)能有效抑制突变型EGFR细胞系的增殖,而其他化合物如A3 和B1-B4 则无法有效抑制上述细胞的增殖.其中,化合物A4表现最优,不仅能高效抑制突变型EGFR细胞系PC9、HCC827 和H1975 细胞系的增殖,ID50 值小于7 μmol·L-1,与阳性对照N′-羟基-N-苯基辛二酰胺(SAHA)生物活性相似,而且选择性较好,其抑制野生型EGFR细胞系H460 和A549 增殖的ID50值大于32 μmol·L-1.结论 化合物A4 可作为突变型EGFR抑制剂的先导化合物进行深度开发.

目的 分析上海市嘉定区2010-2021年职业病发病特征及变化趋势,为制定职业病防控策略提供依据.方法 收集"中国疾病预防控制信息系统"子系统"职业病与职业卫生信息监测系统"中报告的上海市嘉定区2010-2021年职业病病例信息,分析病例人群和所在企业特征以及发病趋势.结果 2010-2021年上海市嘉定区新发职业病362例,发病前3位分别是职业性耳鼻喉口腔疾病(124例,占34.25％)、职业性化学中毒(101例,占27.90％)和尘肺病及其他呼吸系统疾病(62例,占17.13％);病例以男性为主,发病年龄中位数和第25、75百分位数为43(35,50)岁,接害工龄6(2,10)年,主要集中在小微企业、私有企业;发病前3位行业是金属制品业、通用设备制造业、化学原料和化学制品制造业;职业病病例总数呈先下降后上升趋势,2018年后职业性耳鼻喉口腔疾病发病数及占比均有较大幅度升高.结论 嘉定区职业性噪声聋发病数上升明显,应作为须重点防控的职业病,职业性化学中毒和尘肺病的防控亦不能放松;应重点关注小微企业、私有企业、金属制品业的职业病防治工作.

目的 通过筛选合格献浆员、确定较高效价水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)-IgG的维持时间并追溯合格献浆员的在库血浆,建立快速、高效的合格原料血浆采集方案,用于静脉注射水痘带状疱疹人免疫球蛋白[human varicella zoster immune globulin for intravenous administration,VZIG(IV)]的制备.方法 随机抽取本公司辖属 5 个浆站的血浆留样,每个浆站随机抽取 100 份,用已经建立并验证的VZV-IgG定量ELISA检测VZV-IgG,筛选出VZV-IgG效价≥3.000 0 IU/mL的合格血浆,并建立合格血浆对应的献浆员名单(编号 202201);按照名单202201 与 2020 年筛选的合格(以VZV-IgG效价≥1.500 0 IU/mL为合格血浆标准)献浆员名单(编号 2020),在本公司 2022 年 12 月尚未出库的血浆中找到名单中献浆员对应的所有未出库血浆,取小样检测VZV-IgG效价,2 轮检测结果汇总,确定VZV-IgG效价稳定保持的时间,按照更新合格献浆员名单的同时滚动收集其对应的未出库血浆的流程建立合格血浆采集方案.按照该方案在本公司辖属另外 8 个浆站中筛选出更多合格献浆员(名单编号202202)和合格血浆.随机截取 100 份合格血浆留样进行混合,检测其VZV-IgG效价,确定原料血浆筛选标准是否合理;汇总 1 300 份血浆的VZV-IgG效价检测结果,计算较高效价VZV-IgG在健康人群中的比例,进行部分成本核算.结果 按照 202201 和 2020 合格献浆员名单共追溯到 121 份未出库的合格献浆员血浆,其中 202001 名单(48人)中仅有15 名合格献浆员,在2022 年未出库血浆中找到79 份血浆,大部分献浆员超过2 年后血浆中的抗体效价明显下降,仅有1 名献浆员的血浆在2022 年仍然合格;202201 名单的8 名合格献浆员中有7 人对应的32 份血浆保持较高效价VZV-IgG(最低效价>2.500 0 IU/mL),保持时间最长为 8 个月;以同样的收浆标准检测其余 8 个浆站800 份血浆获得 15 名合格献浆员(名单编号 202202).按照追溯合格献浆员滚动收集合格血浆的采集方案,本次1 300份血浆初筛共获得合格献浆员 23 人,占比 1.76%,获得对应的未出库的合格血浆 152 袋,其中 15 名为 1 年内连续献浆 5 次以上的献浆员,最长连续献浆时间达 8 个月.随机截取 100 份合格血浆的小样制备的合并血浆的VZV-IgG效价为 5.527 5 IU/mL,达到VZIG(IV)的投料标准(≥4.500 0 IU/mL);用该方案采集合格的原料血浆预计减少血浆检测量约 7 336 份,可以大幅缩小检测人群的范围,极大降低检测成本.结论 采用追溯合格献浆员滚动采集较高效价VZV-IgG血浆的方案可用于小规模VZIG制备所需原料血浆的快速、高效采集.

C-糖基化修饰是植物次级代谢产物修饰之一,能增加植物次级代谢产物稳定性、生物利用度、水溶性和生物活性.黄酮类碳苷化合物作为重要的植物次级代谢产物之一,在调控植物生长发育和抵御病虫害侵扰、抗紫外光辐射、抗菌等方面发挥重要作用.一般而言,这类化合物的生物合成通常是在C-糖基转移酶(C-glycosyltransferase,CGT)催化下,黄酮类化合物与UDP-Glucose等核苷二磷酸酯发生反应生成.本文综述了近年来CGT催化下生物合成黄酮类碳苷的文献报道,分别从原料黄酮类化合物、黄酮类酚苷和黄酮类化合物生源途径角度出发,论述其生物合成的 3个策略.其中以黄酮类化合物为原料直接或者间接合成黄酮类碳苷是使用最普遍的合成策略;同时整理归纳最近报道的各种CGT的分类、植物来源和催化功能.

目的:探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)甲磺酸普依司他(PM)对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞系的抗增殖活性，以及对MCL皮下移植瘤小鼠模型的抗肿瘤效果。方法:选择MCL细胞系Jeko-1和Granta-519，以及非肥胖糖尿病/重度联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠为研究对象，采用不同浓度梯度PM原料药(PMF，终浓度分别为0.1、0.3、0.5、1.0、2.0、4.0 nmol/L)和同浓度帕比司他(LBH589)分别处理Jeko-1，采用不同浓度梯度PMF(终浓度分别为0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5 nmol/L)和同浓度LBH589分别处理Granta-519。加药孵育120 h后，采用细胞计数试剂盒(CCK)-8法检测细胞增殖活性并计算半数抑制浓度(IC50)值。建立Jeko-1 NOD/SCID小鼠皮下移植瘤模型，按照给药种类和剂量将其分为PM 2.5 mg/kg组( n＝7)、PM 5 mg/kg组( n＝7)、PM 10 mg/kg组( n＝7)、LBH589 10 mg/kg组( n＝6)和溶剂对照组( n＝7)。于给药第21天时，观察各组小鼠的相对肿瘤抑制率(T/C)、瘤重及肿瘤生长抑制率。不同组别间瘤重比较，采用单因素方差分析。同浓度PMF和LBH589的细胞增殖抑制率比较，采用双因素方差分析。动物实验方案的设计获得了四川大学华西医院动物实验中心伦理委员会的批准，符合国际通行的实验动物使用规范。 结果:①加药孵育120 h后，PMF和LBH589以剂量依赖性方式抑制Jeko-1和Granta-519的细胞增殖。除终浓度为0.1、0.3 nmol/L的PMF与同浓度LBH589相比外，其余各终浓度PMF对Jeko-1的细胞增殖抑制率均高于同浓度LBH589，并且差异有统计学意义(终浓度为0.5、1.0、2.0、4.0 nmol/L PMF比同浓度LBH589： F＝311.4、39 470.4、1 232.7、4 575.4， P＝0.03、<0.000 1、＝0.001、<0.000 1)。Jeko-1中PMF的IC50值为(366.8±3.4)pmol/L，低于LBH589的(1 570.0±51.6)pmol/L，并且差异有统计学意义( F＝2 367.4， P<0.000 1)。不同终浓度PMF对Granta-519的细胞增殖抑制率均高于同浓度LBH589，并且差异均有统计学意义(终浓度为0.4 、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5 nmol/L PMF比同浓度LBH589： F＝15.8、190.0、172.1、314.5、741.5、236.8， P＝0.028、＝0.001、＝0.001、<0.000 1、<0.000 1、＝0.001)。Granta-519中PMF的IC50值为(2.9±0.1)nmol/L，低于LBH589的(7.4±0.4)nmol/L，并且差异有统计学意义( F＝686.4， P<0.000 1)。② PM 2.5、5、10 mg/kg和LBH589 10 mg/kg组小鼠d21(给药9次)时，T/C值分别为58.6%、26.0%、16.6%、24.1%，治疗有效。③ d21(给药9次)时，PM 2.5、5、10 mg/kg和LBH589 10 mg/kg组小鼠的瘤重分别为(2.1±0.4)g、(0.9±0.2)g、(0.9±0.2)g、(1.4±0.4)g，均低于溶剂对照组的(3.7±0.7)g，并且差异均有统计学意义( F＝16.2、78.1、83.4、36.7， P<0.002、0.000 1、0.000 1、0.000 1)，PM 5、10 mg/kg组小鼠瘤重均低于LBH589 10 mg/kg组，并且差异亦有统计学意义( F＝8.3、10.3， P＝0.015、0.008)。除PM 2.5 mg/kg组(38.0%)外，PM 5、10 mg/kg和LBH589 10 mg/kg组小鼠的肿瘤生长抑制率分别为73.8%、74.4%、58.0%，均治疗有效。 结论:PM作为一种新型高选择性HDACi，在MCL细胞系的抗细胞增殖作用明显，并优于已上市的LBH589，其在皮下移植瘤模型小鼠体内也表现出显著的抗肿瘤效果。