目的 设计并合成具有抗突变型表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)驱动的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)活性的结构新颖的先导化合物.方法 一系列异羟肟酸类衍生物由起始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经 7 步化学反应合成而得,采用MTT法测定目标化合物在体外对野生型 EGFR(H460 和 A549)和突变型 EGFR(PC9、HCC827 和H1975)细胞系的抗增殖活性.结果 10 个异羟肟酸类目标化合物结构由NMR和MS谱鉴定确证.活性研究表明,以直链烷基取代的异羟肟酸衍生物(A1、A2 和A4-A6)能有效抑制突变型EGFR细胞系的增殖,而其他化合物如A3 和B1-B4 则无法有效抑制上述细胞的增殖.其中,化合物A4表现最优,不仅能高效抑制突变型EGFR细胞系PC9、HCC827 和H1975 细胞系的增殖,ID50 值小于7 μmol·L-1,与阳性对照N′-羟基-N-苯基辛二酰胺(SAHA)生物活性相似,而且选择性较好,其抑制野生型EGFR细胞系H460 和A549 增殖的ID50值大于32 μmol·L-1.结论 化合物A4 可作为突变型EGFR抑制剂的先导化合物进行深度开发.

目的 优化双柏凝胶贴膏剂基质处方.方法 2021年10月至2022年7月以感官评价、膜残留性、初黏力、持黏力为评价指标,采用星点设计-响应面法优化凝胶贴膏剂处方中甘氨酸铝、聚丙烯酸钠、甘油、聚乙烯吡咯烷酮的用量比例.结果 凝胶贴膏剂最优基质处方,甘氨酸铝:聚丙烯酸钠:甘油:聚乙烯吡咯烷酮为0.11∶2.33∶11.70∶1.93,所得凝胶贴膏剂涂展均匀、可反复揭贴10次以上、初黏力和持黏力符合要求.结论 该方法稳定、可靠、准确,可用于双柏凝胶贴膏剂处方优化,具有借鉴意义.

γ-丁内酯为无色透明液体，用于生产环丙胺、吡咯烷酮等药品，也用作工业的溶剂、稀释剂、固化剂等，被列为第三类易制毒化学品管控。临床上接触γ-丁内酯较少，对其戒断反应研究也不充分。本文报道1例γ-丁内酯戒断反应患者出现严重横纹肌溶解，危及生命；经过积极治疗，患者最终康复。总结γ-丁内酯戒断反应的临床特征及治疗方式，提示γ-丁内酯可能出现严重的戒断反应。

目的:建立(S)－(－)－ N－(1－烯丙基吡咯烷－2－氨基甲基)－5－(3－[ 18F]丙基)－2，3－二甲氧基苯甲酰胺( 18F－fallypride)的全自动化合成方法，探讨其microPET/CT显像及生物分布。 方法:采用AIO合成模块、一次性卡套和试剂盒自动化合成 18F－fallypride，经组合柱(HLB+中性氧化铝柱)纯化得到终产物，测定其放化纯及产率。建立帕金森病(PD) ICR模型小鼠及SD模型大鼠，观察 18F－fallypride在24只PD模型小鼠体内的生物分布；另取12只SD大鼠(模型组6只、对照组6只)行microPET/CT显像，观察 18F－fallypride在各脑区的摄取。 结果:通过合成模块自动化合成的 18F－fallypride产率为(10±1)%( n＝5，未衰减校正)，总合成时间约40 min，放化纯>95%，在生理盐水和血清中室温放置120 min放化纯仍>95%。PD模型小鼠生物分布示 18F－fallypride主要经肾代谢，肝毒性小，脾摄取值低。MicroPET/CT显像示 18F－fallypride在脑部纹状体摄取明显，PD模型组SUV比值有低于对照组的趋势(5.00±0.93与6.53±1.96)。 结论:利用改进的多功能模块成功自动化制备 18F－fallypride，操作简便、合成产率稳定、质量控制结果符合使用标准，可满足后续生产质量管理规范(GMP)体系标准化生产的要求。

目的:了解左乙拉西坦（LEV）相关肝损伤的临床特征。方法:检索国内外有关数据库（截至2021年8月31日），收集LEV相关肝损伤病例报告类文献，提取患者基本信息、LEV应用情况、合并用药情况以及肝损伤发生、处置及转归情况等，进行描述性统计分析。结果:纳入分析的患者17例，男性9例，女性8例；年龄1个月~76岁，平均35岁；原发性癫痫7例，继发性癫痫10例，其中5例合并其他疾病。13例患者有用药剂量记录，均在说明书推荐范围内；13例存在联合用药情况。17例患者开始应用LEV至出现肝损伤的时间为数小时~5个月，其中≤2个月者14例；肝细胞损伤型7例，胆汁淤积型和混合型肝损伤各1例，因缺乏相关数据无法确定肝损伤类型者8例。10例有临床症状记录，包括皮肤或巩膜黄染5例，发热4例，恶心、呕吐和胆汁尿各2例。14例患者停用LEV，其中4例未予其他干预，2~20 d后肝功能好转或恢复正常；10例换用其他抗癫痫药物和/或予对症治疗，9例肝功能好转或恢复正常（5例为5~37 d，4例无转归时间记录），1例行肝移植术后肝功能恢复正常，但再次应用LEV后肝损伤复现，再次停药后好转。2例未停用LEV，1例因肝衰竭和肝性脑病行肝移植术，预后不详；1例发生爆发性肝衰竭并死亡。1例无是否停用LEV记录，予人工肝支持治疗后肝功能恢复正常。结论:LEV相关肝损伤多发生在用药2个月内，临床表现与其他药物所致肝损伤类似，停药后肝功能多可好转或恢复正常。未停用LEV者预后较差，严重者可致肝衰竭甚至死亡。

目的:探讨姜黄素对糖皮质激素耐药的急性淋巴细胞白血病（ALL）Jurkat细胞株生物学特性和NF-κB通路相关蛋白表达的影响。方法:选择ALL耐药细胞株Jurkat，以1 μmol/L地塞米松作为Jurkat细胞耐药最佳浓度，传代培养细胞。将细胞分为10、25、50 μmol/L姜黄素组，以及50 μmol/L吡咯烷二硫基甲酸酯（PDTC）组、对照组（加入等体积不含药物的培养液）。各组细胞培养72 h，倒置显微镜下观察细胞形态。采用CCK-8法检测Jurkat细胞增殖能力，流式细胞术检测Jurkat细胞凋亡能力和细胞周期，实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测NF-κB p65、NF-κB p50、IκBα、A20 mRNA的相对表达情况，蛋白质印迹法检测NF-κB p65、NF-κB p50、IκBα、caspase-8、caspase-3、bcl-2、A20蛋白的表达。结果:10、25、50 μmol/L姜黄素及50 μmol/L PDTC分别处理Jurkat细胞72 h，对照组细胞膜基本完整，大小一致，圆形透明，细胞核荧光均匀；不同浓度姜黄素组和50 μmol/L PDTC组均有大量变形的细胞及细胞碎片，表现出不同程度的细胞核浓缩、破碎，凋亡现象明显。不同浓度姜黄素及50 μmol/L PDTC分别处理Jurkat细胞24、48、72 h后，不同浓度姜黄素组和PDTC组细胞增殖抑制率均较对照组高（均 P<0.01）。对照组、10 μmol/L姜黄素组、25 μmol/L姜黄素组、50 μmol/L姜黄素组、50 μmol/L PDTC组72 h时细胞凋亡率分别为（4.9±0.1）%、（99.2±0.1）%、（99.9±0）%、（100.0±0）%、（100.0±0）%，差异有统计学意义（ F=2 876 604.40， P<0.001）；不同浓度姜黄素组和50 μmol/L PDTC组的细胞凋亡率均高于对照组，差异均有统计学意义（均 P<0.01）。不同浓度姜黄素组及50 μmol/L PDTC组72 h时S期、G 2期细胞比例均低于对照组，G 1期细胞比例均高于对照组，差异均有统计学意义（均 P<0.01）。与对照组比较，不同浓度姜黄素组及50 μmol/L PDTC组细胞NF-κB p65、NF-κB p50蛋白和mRNA表达均低（均 P<0.01），IκBα、caspase-8、caspase-3蛋白表达均高（均 P<0.01），bcl-2蛋白表达低（ P<0.01），A20蛋白和mRNA表达均高（均 P<0.01）。 结论:姜黄素可有效逆转Jurkat细胞糖皮质激素耐药，促进其凋亡，这可能与姜黄素影响NF-κB通路相关蛋白有关。

目的:探讨高迁移率族蛋白1（HMGB1）-核因子κB（NF-κB）信号通路对人肝癌细胞自噬和化疗敏感性的影响及可能机制。方法:体外培养肝癌细胞BEL-7402，分为对照组（不作任何处理的BEL-7402细胞）、多柔比星组、重组人HMGB1+多柔比星组、抗HMGB1中和抗体+多柔比星组、吡咯烷二硫氨基甲酸酯+多柔比星组以及3-甲基腺嘌呤+多柔比星组。四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞增殖抑制率；蛋白质印迹法检测HMGB1及NF-κB亚单位p-p65蛋白表达，同时检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ和凋亡相关蛋白bcl-2蛋白的表达；酶标法检测Caspase-9、Caspase-3活性。结果:对照组、多柔比星组、重组人HMGB1+多柔比星组、抗HMGB1中和抗体+多柔比星组、吡咯烷二硫氨基甲酸酯+多柔比星组及3-甲基腺嘌呤+多柔比星组细胞增殖抑制率分别为（1.31±0.16）%、（47.80±6.30）%、（31.60±5.68）%、（67.20±6.83）%、（66.60±6.27）%、（68.60±11.19）%，差异有统计学意义（ F=75.91， P<0.01），提示多柔比星对BEL-7402细胞有增殖抑制作用，重组人HMGB1预处理后，多柔比星对BEL-7402细胞的增殖抑制作用出现减弱；HMGB1表达水平分别为1.17±0.11、1.37±0.15、1.43±0.15、0.70±0.09、1.27±0.12、1.29±0.18，差异有统计学意义（ F=18.70， P<0.01），提示多柔比星作用BEL-7402细胞可使HMGB1高表达，抗HMGB1中和抗体能阻断或减弱这一作用；采用抗HMGB1中和抗体、吡咯烷二硫氨基甲酸酯及3-甲基腺嘌呤预处理细胞后，多柔比星对BEL-7402细胞的增殖抑制作用增强。与对照组相比，多柔比星组、重组人HMGB1+多柔比星组、3-甲基腺嘌呤+多柔比星组p-p65蛋白表达均增加（均 P<0.05）；重组人HMGB1+多柔比星组、抗HMGB1中和抗体+多柔比星组、吡咯烷二硫氨基甲酸酯+多柔比星组p-p65蛋白表达均低于多柔比星组（均 P<0.05）。与对照组相比，多柔比星组、抗HMGB1中和抗体+多柔比星组、吡咯烷二硫氨基甲酸酯+多柔比星组及3-甲基腺嘌呤+多柔比星组bcl-2蛋白表达减少（均 P<0.05），Caspase-9、Caspase-3活性增强（均 P<0.05）；加入重组人HMGB1预处理后，细胞中bcl-2蛋白表达较单用多柔比星作用时增加（ P<0.05），Caspase-9、Caspase-3活性减弱（均 P<0.05）。对照组、多柔比星组、重组人HMGB1+多柔比星组、抗HMGB1中和抗体+多柔比星组、吡咯烷二硫氨基甲酸酯+多柔比星组及3-甲基腺嘌呤+多柔比星组自噬相关蛋白Beclin-1的表达水平分别为0.77±0.12、0.92±0.07、1.29±0.10、0.51±0.03、0.49±0.06、0.42±0.05，差异有统计学意义（ F=97.01， P<0.01）。LC3Ⅱ表达水平分别为0.24±0.04、0.39±0.04、0.49±0.07、0.23±0.05、0.20±0.06、0.20±0.05，差异有统计学意义（ F=26.98， P<0.01）。 结论:HMGB1-NF-κB信号通路活化可降低肝癌BEL-7402细胞对多柔比星的化疗敏感性，其机制可能与调控自噬进而下调多柔比星对肝癌细胞的凋亡诱导作用有关。

目的:探讨突触囊泡蛋白2A显像剂(4R)－4－(3－[ 18F]氟苯基－5－氟)－1－[(3－甲基吡啶－4－基)甲基]吡咯烷－2－酮( 18F－SynVesT－1)在阿尔茨海默病(AD)患者中的应用价值。 方法:回顾性纳入2021年12月至2022年12月间于复旦大学附属华山医院行 18F－SynVesT－1 PET/MR和 18F－氟贝他吡(AV45)PET/CT显像的受检者40例，包括20例β－淀粉样蛋白(Aβ)沉积阳性的AD患者[男2例，女18例；年龄(66.4±8.1)岁]和20名Aβ沉积阴性的正常对照[NC；男9例，女11例，年龄(62.6±8.6)岁]。利用统计参数图(SPM)对脑 18F－SynVesT－1 PET图像进行预处理。采用两独立样本 t检验或Mann－Whitney U检验进行基于ROI的2组间 18F－SynVesT－1摄取(突触密度)差异比较，并进行突触密度与认知能力的Spearman秩相关分析。通过构建广义线性模型，采用两样本独立 t检验分析2组脑内突触密度差异，进一步构建多重线性回归模型分析 18F－SynVesT－1与认知能力的相关性。 结果:AD患者组相比于NC组，其大脑广泛皮质区域突触密度减低[ P<0.05，错误发现率(FDR)校正]，其中以内侧颞叶(0.84±0.09和1.04±0.09； t＝－6.95， P<0.001)、外侧颞叶(1.15±0.13和1.31±0.08； t＝－4.56， P<0.001)和外侧顶叶[1.24(1.04，1.26)和1.32(1.23，1.39)； z＝－3.25， P＝0.001]较为显著；大脑广泛皮质区域的突触密度与简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估基础量表(MoCA－B)评分呈正相关( P<0.05，FDR校正)，其中MMSE和MoCA－B评分与外侧颞叶( rs值：0.71、0.74，均 P<0.001)和内侧颞叶( rs值：0.71、0.74，均 P<0.001)突触密度存在明显相关性。 结论:18F－SynVesT－1 PET显像可用于评估大脑突触密度；AD患者脑内表现为大脑广泛皮质区域的突触密度降低，且可反映患者认知水平。

目的:选用肝癌HepG2 和 7402 细胞株,探讨海洋生物碱Rhopaladins类似物(2E,4E)-N-环己基-1-对氟苯基-2-对氯苯乙烯基-4-对氯苄叉基-5-吡咯烷酮-2-酰胺(简称RPDPRH)对肝癌细胞的增殖抑制和周期阻滞的影响.方法:采用CCK-8 实验检测Rhopaladins类似物RPDPRH对肝LO2 细胞以及肝癌HepG2 和 7402 细胞的增殖抑制.平面克隆实验评估Rhopaladins类似物RPDPRH对肝癌HepG2 和 7402 细胞克隆形成的影响.通过周期实验检测Rhopaladins类似物RPDPRH对肝癌HepG2 和 7402 细胞的周期阻滞情况.采用Hoechst 33258 染色法荧光观察经Rhopaladins类似物RPDPRH作用后的肝癌HepG2 和 7402 细胞的凋亡情况.结果:CCK-8 实验结果表明Rhopaladins类似物RPDPRH对肝LO2 细胞的增殖抑制作用较小,但对肝癌HepG2 和7402 细胞的增殖具有显著的抑制作用;通过克隆形成实验和细胞周期检测验证了Rhopaladins类似物RPDPRH能够抑制肝癌HepG2 和7402 细胞的克隆形成,并将肝癌细胞周期阻滞在G0/G1 期;Hoechst 33258 染色实验发现,经Rhopaladins类似物RPDPRH干预后,在荧光显微镜下可以明显观察到肝癌细胞的凋亡.结论:Rhopaladins类似物RPDPRH对肝LO2细胞具有较小的抑制作用,但其能够表现出很好地抑制人肝癌HepG2 和 7402 两种细胞系的细胞增殖的作用,并且可能与将肝癌细胞周期阻滞在G0/G1 期有关.

目的 优选染料木素三元包合物的制备工艺,并对其体外抗癌活性进行评价.方法 通过相溶解度及分子模拟对染料木素二元与三元包合物的溶解性和稳定性进行评价,优选染料木素包合物的种类.通过处方和制备工艺研究,确定三元包合物的处方组成和制备工艺.利用傅里叶变换红外光谱、X射线粉末衍射、差示扫描量热法和扫描电子显微镜等对染料木素三元包合物进行表征,采用人乳腺癌MCF-7细胞和人非小细胞肺癌A549细胞对染料木素三元包合物的抗癌活性进行考察.结果 染料木素三元包合物与二元包合物相比溶解度更高、稳定性更好.研究表明,以处方染料木素与HP-β-CD物质的量比(1∶1.8),加入染料木素-HP-β-CD总质量5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30,通过酸碱位移结合喷雾干燥法制备染料木素三元包合物,染料木素的溶解度可达8.8mg/mL,溶出度为93％;体外抗癌活性实验表明,染料木素三元包合物能明显增强染料木素对MCF-7细胞和A549细胞的抑制作用.结论 优选工艺为酸碱位移结合喷雾干燥法制备染料木素三元包合物,能明显提高染料木素的溶解性,并显著增强染料木素对MCF-7细胞和A549细胞的抑制作用.